Aggressiv hjernekræft: Hvorfor fejler immunterapi?
Ny forskning, der nu vises i tidsskriftet Naturmedicin undersøgte glioblastomtumorer, og resultaterne bevæger forskere tættere på at forstå, hvorfor denne form for hjernekræft ikke reagerer så godt på immunterapi som andre kræftformer.
Immunterapi er en behandlingstype, der har til formål at øge immunforsvaret i kampen mod kræft.
Terapien har vist sig at være meget vellykket mod forskellige aggressive kræftformer, såsom tredobbelt negativ brystkræft.
Imidlertid hjælper immunterapi faktisk færre end 1 ud af 10 personer med glioblastom.
Dette er en form for hjernekræft med en medianudsigt på kun 15–18 måneder.
Så hvorfor fungerer immunterapi ikke så effektivt i disse tumorer? Et team af forskere ledet af Raul Rabadan, Ph.D. - professor i systembiologi og biomedicinsk informatik ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons i New York City, NY - satte sig for at undersøge.
PD-1-proteinets rolle i kræft
Som forskerne forklarer, blokerer kræft undertiden immunsystemets aktivitet ved at påvirke et protein kaldet PD-1.
PD-1 er til stede på immunceller kaldet T-celler. Der hjælper det med at sikre, at immunsystemet ikke overdriver sit svar, når det reagerer på trusler. Når PD-1 binder til et andet protein kaldet PD-L1, forhindrer det T-celler i at angribe andre celler - inklusive tumorceller.
Så nogle immunterapimedicin virker ved at blokere PD-1, som "frigiver bremserne på immunsystemet" og lader T-celler løbe løs og dræbe kræftceller.
PD-1-hæmmere er vellykkede i de fleste typer kræft, så professor Rabadan og kolleger undrede sig over, hvilken effekt disse lægemidler ville have i glioblastom. De studerede tumormikromiljøet - det vil sige cellerne, der opretholder væksten af tumoren - hos 66 personer med glioblastom.
Forskerne undersøgte tumormikromiljøet både før og efter behandling af tumorer med PD-1-hæmmere nivolumab eller pembrolizumab.
Af de 66 tilfælde af glioblastom svarede 17 på immunterapi i en periode på mindst 6 måneder.
Forudsiger en persons reaktion på behandlingen
Forskernes genomiske og transkriptomiske analyser viste, at resten af disse tumorer havde signifikant flere mutationer i et kaldet gen PTEN, som normalt koder for et enzym, der fungerer som en tumorundertrykker.
Prof. Rabadan og hans kolleger fandt også, at det højere antal PTEN mutationer øgede antallet af makrofager. Disse er immunceller, der normalt ”spiser” bakterier, vira og andre mikroorganismer.
Makrofager skyller også døde celler og cellulært affald ud, samt stimulerer aktiviteten af andre immunceller.
I glioblastom udløste makrofager vækstfaktorer, som nærede væksten og spredningen af kræftceller. Analysen afslørede også, at kræftceller i glioblastomtumorer var pakket tæt sammen, hvilket kunne gøre det vanskeligere for immunceller at trænge ind og ødelægge tumoren.
På den anden side havde tumorer, der reagerede på behandlingen, flere genetiske ændringer i MAPK-signalvejen, hvilket er nøglen til regulering af cellulær funktion.
Studie medforfatter Dr. Fabio M. Iwamoto - en neuro-onkolog og assisterende professor i neurologi ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons - kommenterer resultaterne og sagde:
"Disse mutationer opstod inden patienter blev behandlet med PD-1-hæmmere, så test for mutationer kan muligvis tilbyde en pålidelig måde at forudsige, hvilke patienter der sandsynligvis vil reagere på immunterapi."
Undersøgelsesforfatterne antyder også, at glioblastomtumorer, der har MAPK-mutationer, kan reagere bedre på en kombineret behandling af PD-1-hæmmere og MAPK-målrettede lægemidler. En sådan terapeutisk tilgang kræver dog stadig yderligere test.
Prof. Rabadan siger: "Vi er stadig i starten af forståelsen af kræftimmunterapi, især i glioblastom."
”Men vores undersøgelse viser, at vi muligvis er i stand til at forudsige, hvilke glioblastompatienter der kan få gavn af denne terapi. Vi har også identificeret nye mål for behandling, der kan forbedre immunterapi for alle glioblastomapatienter. ”
