Kolorektal kræft: Tab af to gener kan drive tumordannelse
Ny forskning tyder på, at tabet af to gener kan føre til en aggressiv form for kolorektal cancer, og foreslår en kombination af to forbindelser, der kan standse tumorvækst.
Ifølge American Cancer Society (ACS) er kolorektal kræft den tredje mest almindelige form for kræft og den tredje førende årsag til kræftdød blandt både mænd og kvinder i De Forenede Stater.
Op til 35 procent af tilfælde af kolorektal cancer udvikler sig fra såkaldte serrated polypper. Polyps er vækster, der findes inde i tyktarmen, som måske eller måske ikke udvikler sig til kræft.
Kolorektal kræft, der opstår fra serrated polypper, er ofte sværere at behandle, så det er afgørende at identificere serrated coloncancer tidligt for at forbedre en persons udsigter.
Ny forskning, offentliggjort i tidsskriftet Immunitet, antyder, at tab af to specifikke gener driver savtakkete polypper. Resultaterne kan føre til nye biomarkører for denne type kræft.
Jorge Moscat, Ph.D., en instruktør og professor i Cancer Metabolism and Signaling Networks Program ved Sanford Burnham Prebys (SBP) Medical Discovery Institute i La Jolla, CA, er seniorforfatter af papiret.
Resultaterne kaster også lys over, hvorfor mennesker med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) har en højere risiko for at udvikle tyktarmskræft. IBD henviser til tilstande karakteriseret ved kronisk betændelse i fordøjelseskanalen, såsom Crohns sygdom og colitis ulcerosa.
I USA lever cirka 3 millioner mennesker med IBD, ifølge nylige estimater.
Gentab nøgle i tagget tyktarmskræft
Ved hjælp af en musemodel fandt Prof. Moscat og kolleger, at tabet af to gener fik gnavere til at udvikle tagget kolorektal kræft.
De to gener er ansvarlige for kodning af henholdsvis proteinkinase C lambda / iota og proteinkinase C zeta. En analyse af humane vævsprøver af serrated kolorektal cancer fandt også en reduceret ekspression af disse to gener.
Hos musene fandt forskerne også, at tabet af de to gener aktiverede vævet omkring tumoren og fik et protein kaldet PD-L1 til at infiltrere dette væv. Kræftceller overudtrykker ofte PD-L1, fordi proteinet hjælper cellerne med at unddrage sig immunsystemet.
Derefter anvendte forskerne en forbindelse - kaldet en TGF-beta-receptorhæmmer - der deaktiverede vævet omkring tumoren sammen med et stof kaldet anti-PD-L1, der genaktiverede immunsystemet.
Denne kombinerede behandling formindskede tumorer og reducerede deres antal.
Undersøgelsens seniorforfatter kommenterer resultaterne og siger: "[Den musemodel, vi skabte, afspejler mere menneskers sygdom, et vigtigt skridt, der kan hjælpe med at afsløre mere indsigt i denne dødbringende kræft."
"Vores fund identificerer både en lovende kombinationsbehandling for serrated kolorektal cancer og potentielle biomarkører, der kan identificere denne kræftundertype - som begge er presserende nødvendige."
Prof. Jorge Moscat
"Det er meget vigtigt, at vi forstår, hvordan serrated kolorektal cancer udvikler sig - især da vi ved, at mennesker med IBD er i fare for at udvikle kræft," fortsætter Prof. Moscat.
"Hvis vi kan identificere den tidlige mekanisme til tumorinitiering, kan vi muligvis få kræft tidligt hos disse patienter."
IBD og kræft: Resultater kan forklare linket
Resultaterne kan hjælpe med at forklare, hvorfor mennesker med IBD har en højere risiko for at udvikle kolorektal cancer.
Prof. Moscat og kolleger havde tidligere fundet, at ekspressionen af et af de to gener - proteinkinase C lambda / iota - også reduceres hos mennesker, der lever med IBD.
Men i den nye undersøgelse opdagede forskerne også, at det at miste det andet gen reducerede antallet af CD8 + immunceller, hvilket førte til udviklingen af serrated kolorektal cancer. Forskerne henviser til dette tab af immunceller som et tab af "immunovervågning."
"For mennesker med IBD, der allerede har reducerede niveauer af proteinkinase C lambda / iota, kan det være det 'sidste sugerør' i deres forsvarslinje mod kræft at miste immunovervågning," forklarer studieforfatter Maria Diaz-Meco, ph.d. ., som også er professor i Cancer Metabolism and Signal Networks Program ved SBP.
"Dette fund kan hjælpe med at forklare, hvorfor disse personer bærer en øget risiko for kræft," fortsætter professor Diaz-Meco.
”Derudover behandles mennesker med IBD i øjeblikket med immunundertrykkende behandlinger.Fordi vi viser tab af immunovervågning, der driver kolorektal cancer, indikerer dette, at vi er nødt til bedre at forstå immunsystemets involvering i [progressionen] fra IBD til colorectal cancer. ”
