Aterosklerose: Forskning afslører ny mekanisme og terapeutisk mål
Ny forskning giver ny indsigt i, hvordan en type immunceller kan destabilisere de fede aflejringer eller plaques, der dannes i arterier under åreforkalkning.
Åreforkalkning er en vedvarende, inflammatorisk tilstand, hvor plaques opbygges inde i arterierne, hvilket får dem til at indsnævre og begrænse blodgennemstrømningen.
Når en aterosklerotisk plaque brister eller går i stykker, kan den udløse et hjerteanfald eller slagtilfælde.
Neutrofiler er en rigelig type leukocyt (hvide blodlegemer), der forsvarer sig mod infektion ved at angribe mikrober. De tjener også "mange roller i betændelse."
Den nye internationale undersøgelse afslører, at neutrofiler kan forværre aterosklerose ved at udløse en tidligere ukendt type celledød, der destabiliserer arterielle plaques.
En nylig Natur papir beskriver, hvordan neutrofiler kan inducere en række molekylære begivenheder, der også dræber de glatte muskelceller, der hjælper med at fastholde plaques i arterievæggen.
”Enhver inflammatorisk reaktion,” siger den tilsvarende korresponderende studieforfatter Prof. Oliver Söhnlein fra Institut for Kardiovaskulær Forebyggelse ved Ludwig Maximilian University (LMU) i München i Tyskland, “resulterer i en vis sikkerhedsskade, fordi neutrofiler også angriber sunde celler. ”
Han og hans kolleger har også designet og lavet et "skræddersyet peptid", der potentielt kunne målrette og blokere celledødsprocessen.
Åreforkalkning og dens konsekvenser
Arterier er kar, der forsyner hjertet og andre dele af kroppen med ilt- og næringsrige blod, hvilke celler har brug for for at fungere og leve.
Åreforkalkning udvikler sig, når forskellige materialer, såsom kolesterol, fedt og cellulært affald, deponeres i vævet, der beklæder arterierne. Aflejringer eller plaques opbygges langsomt over tid, hvilket får arterierne til at indsnævres og hærdes.
Når arterierne indsnævres, hindrer de blodgennemstrømningen og begrænser tilførslen af ilt og næringsstoffer til cellerne. Afhængigt af hvor det forekommer, kan den begrænsede blodgennemstrømning resultere i hjertesygdomme, angina, carotisarteriesygdom, perifer arteriesygdom og kronisk nyresygdom.
Selve plaketterne er også en risiko. De kan briste, eller stykker kan bryde af og forårsage blokeringer. Derudover kan blokeringer opstå fra blodpropper, der klæber til de indre vægge af indsnævrede arterier.
Hvis blokeringen er i en arterie, der leverer blod til hjernen eller hjertet, kan det resultere i slagtilfælde eller hjerteanfald. Blokeringer i arterier, der forsyner benene, kan føre til vævsdød eller koldbrand.
Ifølge statistikker, som American Heart Association offentliggør online, var kardiovaskulære tilstande, såsom hjerteanfald og slagtilfælde, den primære årsag til 840.678 dødsfald i 2016 i De Forenede Stater.
Neutrofiler hjælper plaques med at blive ustabile
Et andet træk ved åreforkalkning er, at det udløser signaler, der får immunforsvaret til at sende neutrofiler og andre immunceller gennem blodbanen til plaketterne.
Når de når et plaksted, glider immuncellerne mellem endotelvævscellerne i arterieforingen. På samme tid frigiver de kemikalier, der signalerer til immunsystemet om at sende endnu flere immunceller.
Dette kan oprette en cyklus, der omdanner det oprindelige betændelsesrespons til vedvarende eller kronisk betændelse. Når betændelsen bliver kronisk, øger den risikoen for, at plaket vokser, brister og forårsager blokering.
Ved hjælp af musemodeller af åreforkalkning til at undersøge, hvad der foregår på celleniveau, opdagede forskerne, at neutrofiler kan spille en særlig destruktiv rolle i destabiliserende plaques.
”De binder sig til de glatte muskelceller, der ligger bag karvæggen og aktiveres,” forklarer professor Söhnlein.
Når de er aktive, frigiver neutrofilerne "kromosomalt DNA og dets associerede histoner, som er meget ladede og [giftige for celler]," fortsætter han og tilføjer: "Gratis histoner dræber nærliggende celler - i tilfælde af aterosklerose, glatte muskelceller."
Histoner er proteiner, der hjælper med at pakke DNA tæt inde i kromosomer.
Peptid kan blokere toksiske histoner
Histonerne dræber de glatte muskelceller ved at få porerne til at dannes i deres vægge. Dette gør det muligt for ekstracellulære væsker at sive gennem porerne ind i cellerne, hvilket får dem til at sprænge.
Fordi glatte muskelceller hjælper med at fastholde plaques i arterievæggen, forårsager deres ødelæggelse, at fedtaflejringerne bliver ustabile og mere tilbøjelige til at briste og bryde.
I en anden del af undersøgelsen anvendte holdet molekylær modellering til at designe et lille proteinmolekyle eller peptid, der kunne blokere den toksiske virkning af de frie histoner.
Forfatterne antyder, at det "histonhæmmende peptid" kunne forstyrre histonerne ved at binde til dem, så de ikke kan skabe porer i cellemembranerne.
Prof. Söhnlein siger, at det syntetiske peptid kan have en lignende virkning på andre tilstande, der involverer kronisk inflammation, såsom kronisk tarmbetændelse og gigt.
Han og hans medforfattere konkluderer:
"Vores data identificerer en form for celledød, der findes i kernen af kronisk vaskulær sygdom, der er anstiftet af leukocytter og kan målrettes terapeutisk."
