Almindeligt acne-lægemiddel kan forhindre arteriehærdning
Aflejring af calcium eller forkalkning hjælper med at hærde væv i kroppen. Vævshærdning er afgørende for sund knogleudvikling, men det kan forårsage sundhedsmæssige problemer, når det opstår i arterierne.
Stive eller hårde arterier hindrer strømmen af nærende blod til væv og organer. Dette kan øge risikoen for hjerte-kar-tilstande, såsom forhøjet blodtryk, hjerteanfald og slagtilfælde. Det kan også øge risikoen for demens og andre aldersrelaterede sygdomme.
Nu har forskere ved University of Cambridge og King's College London, begge i Det Forenede Kongerige, afsløret de kemiske ændringer, der får arterierne til at hærde.
En nylig Cellerapporter papir giver en fuldstændig redegørelse for resultaterne.
Undersøgelsen centrerer omkring et molekyle kaldet PAR, som er en forkortelse for poly (ADP-ribose). Forskerne opdagede, at PAR kunne danne "tætte væskedråber med calciumioner", som derefter krystalliserer, når de kombineres med det elastiske væv i arterievæggene.
Før opdagelsen troede forskere, at PAR kun havde en rolle i DNA-reparation. De nye fund afslører, at det også fremmer forkalkning i arterierne.
Forskerne fandt også, at det antibiotiske minocyclin kan forhindre arteriehærdning ved at blokere PAR-udløst forkalkning.
Behandlingen, som de testede i cellekulturer og rotter, ser ikke ud til at påvirke knogler.
Minocycline er et eksisterende lægemiddel med mange anvendelser. Læger ordinerer det typisk til behandling af acne.
Forkalkning og arteriehærdning
"Arterihærdning sker for alle, når de bliver ældre," siger Melinda J. Duer, der er professor ved Institut for Kemi ved Cambridge University, "og accelereres hos patienter i dialyse, hvor selv børn udvikler forkalkede arterier."
”Men indtil nu har vi ikke vidst, hvad der styrer denne proces og derfor hvordan vi skal behandle den,” tilføjer hun.
Duer ledede undersøgelsen sammen med Catherine M. Shanahan, der er professor i cellesignalering ved King's College London. De har undersøgt forkalkning af arterier i mere end 10 år.
British Heart Foundation (BHF) og Cycle Pharmaceuticals, et firma i Cambridge, finansierer deres forskning.
I deres studieoplæg forklarer forfatterne, at forkalkning, der hærder arterier, ofte forekommer på to steder i blodkaret. Et sted er intima eller vævet, der leder blodkarvæggen. Forkalkning på dette sted forekommer som en del af åreforkalkning.
Det andet sted, hvor arteriehærdning forekommer, er i mediet eller vævet inde i blodkarvæggen. Hærdning af medierne sker normalt under ældning.
Shanahan forklarer, at de til denne særlige undersøgelse ønskede at finde ud af, hvad der udløser forkalkning, der tager form af calciumphosphatkrystaller.
De var især interesserede i at finde ud af, hvorfor aflejringerne ser ud til at koncentrere sig "omkring kollagen og elastin, som udgør meget af arterievæggen."
I tidligere arbejde havde holdene opdaget, at PAR, der udfører DNA-reparation inde i celler, også kan operere uden for cellerne som en driver for produktion af knoglevæv.
Dette fund fik dem til at spekulere på, om PAR også kunne have en rolle i forkalkning af andre væv.
Når celler undergår oxidativ stress og DNA-beskadigelse, udtrykker de også to enzymer, der producerer PAR - PARP1 og PARP2. Forskere har ofte set, at oxidativ stress og DNA-skader kan ledsage forkalkning i knogler og blodkar.
Celler eksporterer PAR under stress
Til den nye undersøgelse brugte forskerne "ultrastrukturelle metoder" til at se, hvad der sker på molekylært niveau, når celler bliver stressede.
De fandt ud af, at når celler går ud af oxidativ stress, eksporterer de PAR. Fordi PAR har en stærk affinitet med calciumioner, når den først er uden for cellen, hænger den fast på calcium frem for andre mineraler.
Denne proces producerer store calciumdråber, der fæstnes til kollagen og elastin, materialerne i arterievæggene, der giver karene deres elasticitet. Når dråberne binder sig til de elastiske materialer, størkner de til krystaller, hvilket reducerer elasticiteten og stiver arterierne.
Duer siger, at de først gjorde denne opdagelse ved et uheld og derefter forfulgte den. ”Vi ville aldrig have forudsagt, at det var forårsaget af PAR,” bemærker hun.
Efter at have etableret rollen som PAR i forkalkning af arterierne gik holdene derefter på jagt efter en måde at stoppe den på. Den åbenlyse løsning var at lede efter en PARP-hæmmer, som er et molekyle, der blokerer for PAR-produktion ved at blokere et af de enzymer, der syntetiserer det.
De besluttede at søge efter en PARP-hæmmer blandt lægemidler, der allerede havde gennemgået forsøg hos mennesker, da dette ville forkorte udviklingstiden til dets anvendelse som en behandling for at forhindre stive arterier.
Minocyclin stoppede arteriehærdning hos rotter
Ved hjælp af Cycle Pharmaceuticals identificerede og testede forskerne seks molekyler, der passer til deres kriterier. En af disse, minocyclin, viste sig at være meget effektiv til at stoppe arterierne i at blive stive hos rotter med langvarig nyresygdom.
Holdet håber at gennemføre menneskelige forsøg med behandlingen inden for de næste 2 år.
Prof. Jeremy Pearson, lektor ved BHF, siger, at forskerne har afsløret mekanismen bag arterieforkalkning og også vist, hvordan den adskiller sig fra forkalkning af knogler.
"Ved at gøre dette, tilføjer han," har de været i stand til at identificere en potentiel behandling for at reducere forkalkning af blodkar uden nogen skadelige virkninger på knoglen. "
"Denne type behandling vil gavne mange mennesker, og vi afventer spændt resultaterne af de forventede kliniske forsøg, hvor vi ser på, om dette lægemiddel lever op til sit tidlige løfte."
Prof. Jeremy Pearson
