Kunne blokering af disse proteiner stoppe brystkræft?
Forskere har fundet ud af, at blokering af visse proteiner, der reagerer på hormonet progesteron, kan forhindre brystkræft hos dem, der bærer højrisikogener.
Proteinerne kaldes epigenetiske proteiner, og de får antallet af ”brystkirtelstamceller” til at ekspandere, når de udsættes for progesteron.
Forskerne - fra Princess Margaret Cancer Center i Toronto, Canada - beskriver, hvordan de opdagede dette i en artikel, der skulle offentliggøres i Journal of Cell Biology.
Deres fund repræsenterer et skridt fremad i udviklingen af "kemoforebyggelse" for dem med høj risiko for brystkræft.
"I øjeblikket," siger seniorforfatter Rama Khokha, seniorforsker ved Princess Margaret Cancer Center og professor i biofysik ved University of Toronto, "er der ingen standard for plejeforebyggende interventioner for kvinder med høj risiko for brystkræft."
Brystkræft og stamceller
Brystkræft opstår, når unormale celler i brystvæv vokser og spredes. Selvom de fleste tilfælde forekommer hos kvinder, kan mænd også få det, fordi de også har brystvæv.
I USA forventes det, at der i 2018 vil være i alt 330.080 nye tilfælde af brystkræft hos kvinder og ca. 2.550 hos mænd.
At bære visse genmutationer øger risikoen for at udvikle kræft. Specifikke mutationer i tumorundertrykkelsesgenerne BRCA1 og BRCA2 øger for eksempel i høj grad risikoen for at udvikle brystkræft.
Mammakirtelstamceller er specialiserede stamceller, der modnes til luminal og basale celler. Dette er de to celletyper, der danner brystkirtlen, det mælkeproducerende organ i brystet.
Under menstruation og graviditet medfører en stigning i progesteronniveauet en stigning i basale og luminale stamceller, hvilket resulterer i ekspansion af brystkirtlerne.
Epigenetiske proteiner er de underliggende switches, der udløser stamcelleproliferation som reaktion på progesteron.
Imidlertid er ekspansion af brystkirtelstamceller og eksponering for progesteron også bundet til brystkræft. Kvinder, der bærer visse højrisikogener for brystkræft, har ofte et større antal stamceller fra brystkirtler.
Progesteron inducerer epigenomændringer
Til deres undersøgelse observerede professor Khokha og hendes team, hvordan brystkirtelceller isoleret fra mus reagerede på at blive udsat for progesteron. De var særlig opmærksomme på ændringer i cellernes proteiner og epigenomer.
Epigenomet er en samling af forbindelser, der tænder og slukker gener i cellen; det styrer i det væsentlige, hvilke genetiske instruktioner der udføres, og hvornår ved at vedhæfte kemiske mærker til DNA.
Holdet opdagede, at eksponering for progesteron udløste en massiv tilslutning af gener i brystkirtelstamceller - især hos dem, der fremstiller luminale celler.
Prof. Khokha hævder, at dette fik dem til at tro, at måske "lægemidler, der hæmmer disse epigenetiske regulerende proteiner, måske undertrykker spredning af stamceller og stamceller som reaktion på progesteron."
'Potentiel forebyggelse af kemoterapi'
Forskerne testede adskillige “epigenetiske hæmmere”, hvoraf mange allerede har modtaget myndighedsgodkendelse til human brug.
Test hos mus afslørede, at et antal epigenetiske hæmmere var i stand til at blokere ekspansionen af brystkirtelstamceller og reducere deres antal.
Især et lægemiddel tilbageholdt tumordannelse hos gnavere, der er tilbøjelige til at udvikle brystkræft. Dette var decitabin, en forbindelse, der forhindrer "methyltransferase-enzymer" i at placere tags på DNA.
Lægemidlet er allerede godkendt som en behandling for en blodsygdom kaldet myelodysplastisk syndrom.
Ved at gå videre fra mus udførte holdet derefter test på stamceller fra brystkirtler taget fra kvinder med høj risiko for brystkræft.
De fandt ud af, at decitabin og andre epigenetiske hæmmere havde en markant virkning på stamceller fra personer, der bar højrisiko BRCA1-mutationer.
Decitabin var også effektiv til at blokere spredning af stamceller fra patienter med højrisiko BRCA2-mutationer.
Prof. Khokha siger, at dette viser, at virkningen af visse epigenetiske molekyler på brystkirtelstamceller "bevares mellem mus og mennesker", og at der er potentiale for at udvikle "epigenetiske terapier" som kemoforebyggelse for human brystkræft.
”Selvom det bliver mere og mere klart, at stamceller og stamceller ligger til grund for kræftudvikling, mangler vi strategier for at målrette disse celler mod kemoforebyggelse.”
Prof. Rama Khokha
