Kunne målretning mod varianter af dette gen hjælpe med at bekæmpe Alzheimers sygdom?
Forskere har identificeret genvarianter, der synes at være i stand til at ændre risikoen for Alzheimers sygdom ved at ændre niveauet af et protein, der er til stede i cerebrospinalvæske.
I en nylig Science Translational Medicine papir beskriver det internationale hold, hvordan varianter i MS4A4A genet påvirker risikoen for både tidlig og sen debut af Alzheimers sygdom.
Genvarianterne ændrer niveauet af et protein kaldet TREM2, som hjælper hjernen med at rydde overskydende amyloid og tau væk.
Toksisk ophobning af overskydende amyloid- og tau-proteiner i hjernen er kendetegn for Alzheimers sygdom.
Alzheimers er en sygdom, der forringer kommunikation i hjernen, da den beskadiger nerveceller eller neuroner og forbindelserne mellem dem. Efterhånden som sygdommen skrider frem, stopper flere og flere neuroner med at arbejde og dør.
"Resultaterne peger på en ny terapeutisk strategi," siger forfatter af medstuderende til den seneste undersøgelse Carlos Cruchaga, Ph.D., professor i psykiatri og direktør for NeuroGenomics and Informatics Group ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO.
Ændringer i hjernen i Alzheimers sygdom
Alzheimers sygdom begynder i dele af hjernen, der involverer hukommelse. Typisk spreder sygdommen sig derefter til områder, der er ansvarlige for ræsonnement, social adfærd og sprog. Til sidst forbliver få dele af hjernen intakt.
På denne måde underminerer Alzheimers sygdom gradvist en persons evne til at huske, tænke, føre en samtale og leve et uafhængigt liv.
Mange ændringer i molekylære og celleprocesser forekommer i hjernen, når Alzheimers sygdom skrider frem. Forskere har observeret nogle af deres resultater i prøver efter døden af hjernevæv.
Et kendetegn ved Alzheimers sygdom er opbygningen af beta-amyloidprotein, der danner toksiske plaques mellem neuroner og forhindrer dem i at fungere korrekt.
Et andet kendetegn er akkumuleringen af et protein kaldet tau. Dette protein samler sig inde i neuroner og danner neurofibrillære tangles, der også er giftige. Tau-tanglerne forstyrrer neuronernes evne til at kommunikere med hinanden.
Der er voksende beviser for, at komplekse interaktioner mellem ophobning af tau og beta-amyloid sammen med andre faktorer kunne være årsagen snarere end biproduktet af Alzheimers sygdom.
TREM2 og microglia
En af de andre faktorer, der er involveret i Alzheimers sygdom, er rollen som mikroglia. Forskere mener, at manglen på disse immunceller til at fjerne affald, såsom beta-amyloidplaques, bidrager til Alzheimers sygdom.
Forskere har fokuseret på TREM2, fordi det leder mikroglia til at fjerne beta-amyloidplaques og hjælper med at reducere betændelse i hjernen.
Mennesker, der har en variant af TREM2, der ikke fungerer korrekt, viser tegn på plakopbygning mellem deres hjerneceller.
I den nye undersøgelse kiggede forskerne nærmere på TREM2 og de genetiske faktorer, der påvirker dets rolle i Alzheimers sygdom.
De målte cerebrospinalvæskeniveauer af TREM2 hos 813 ældre. Deltagerne var for det meste mellem 55 og 90 år og omfattede personer med Alzheimers sygdom, andre med forskellige niveauer af mild kognitiv svækkelse, og nogle uden symptomer på kognitiv svækkelse.
Holdet foretog også en genom-bred associeringsundersøgelse (GWAS) af deltagernes DNA for at "identificere genetiske modifikatorer" af cerebrospinalvæske TREM2.
MS4A4A varianter påvirker Alzheimers risiko
”Det viser sig,” siger co-senior studieforfatter og efterforsker Celeste M. Karch, Ph.D., en assisterende professor ved Institut for Psykiatri ved Washington University School of Medicine, “at ca. 30% af befolkningen i undersøgelsen havde variationer i MS4A4A gen, der ser ud til at påvirke deres risiko for at udvikle Alzheimers sygdom. ”
"Nogle varianter beskyttede mennesker mod Alzheimers eller gjorde dem mere modstandsdygtige, mens andre øgede deres risiko," tilføjer hun.
Yderligere undersøgelse afslørede, at nogle MS4A4A varianter med et link til en højere risiko for Alzheimers sygdom havde en tilknytning til lavere niveauer af TREM2. I modsætning hertil syntes andre varianter, der havde links til højere niveauer af TREM2, at beskytte mod sygdommen.
Holdet bekræftede resultaterne i DNA-prøver fra en separat gruppe på 580 ældre.
"Hvis vi kan gøre noget for at hæve niveauerne af TREM2-proteinet i cerebrospinalvæsken, kan vi muligvis beskytte mod Alzheimers sygdom eller bremse dens udvikling."
Prof. Carlos Cruchaga
