Osteoporose: Nye værktøjer hjælper med at lokalisere potentielle risikogener
En kombination af kraftfulde værktøjer har hjulpet forskere med at identificere to nye gener, der kan bidrage til osteoporose gennem deres virkning på knogletætheden. Fundet kunne føre til bedre behandlinger for den knoglesvækkende sygdom.
Undersøgelsen, foretaget af forskere ved Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) i Pennsylvania, understreger vigtigheden af at forstå genomets 3D-geografi ved lokalisering af gener, der forårsager sygdom.
Holdet påpeger, at identificering af DNA-varianter eller forskelle bag sygdomme ikke nødvendigvis er nok til at lokalisere de gener, der forårsager sygdommen. Varianterne kan for eksempel være udløsere af gener i andre dele af genomet.
I et papir, der nu findes i tidsskriftet Naturkommunikation, beskriver forskerne, hvordan de sonderede 3D-geografi af DNA i knogledannende celler for at lokalisere gener, der kunne påvirke knoglemineraltætheden.
De foreslår, at deres metoder også kan hjælpe med at studere andre genetiske tilstande, herunder pædiatriske sygdomme.
”Genomets geografi er ikke lineær,” siger co-senior undersøgelsesforfatter Struan F. A. Grant Ph.D., som er direktør for Center for Rumlig og Funktionel Genomik ved CHOP.
”Fordi DNA foldes i kromosomer,” forklarer han, “kan dele af genomet komme i fysisk kontakt, hvilket muliggør vigtige biologiske interaktioner, der påvirker, hvordan et gen udtrykkes. Derfor studerer vi den tredimensionelle struktur i genomet. ”
Osteoporose og genomet
Osteoporose er en sygdom, der gradvis svækker knoglerne og øger risikoen for brud, især i håndled, ryg og hofte.
Knoglevæv er i live og tilføjer konstant ny knogle og fjerner gammel knogle. I barndommen favoriserer processen dannelsen af nyt væv, så knogler vokser og bliver stærkere.
Når folk ældes, topper knogledannelsen sig imidlertid længere og længere bagefter fjernelse af knogler med det resultat, at knogler gradvis bliver mindre tætte og svagere.
National Institutes of Health (NIH) anslår, at der er mere end 53 millioner mennesker i USA, der allerede har osteoporose eller har høj risiko for at udvikle det på grund af lav knoglemineraltæthed.
Forskere afslørede det menneskelige genom for mere end 10 år siden. Siden da har mange genomdækkende associeringsundersøgelser (GWAS) identificeret varianter eller byggeklodssekvenser i DNA, der er mere almindelige hos mennesker med bestemte sygdomme.
I deres studieopgave udtaler Dr. Grant og hans kolleger, at osteoporose har "en væsentlig genetisk komponent."
De fortsætter med at forklare, at mens GWAS har afdækket DNA-varianter, der er "robust forbundet med knoglemineraltæthed", er dette ikke det samme som at finde de gener, der faktisk styrer den knogledannende proces.
3D 'variant-til-gen-kortlægning'
Så formålet med deres undersøgelse var at bruge GWAS-afledte placeringer af knoglemineraltæthedsvarianter i en højopløsnings-3D-"variant-til-gen-kortlægning" -øvelse i humane osteoblaster, som er celler, der fremstiller ny knogle.
Denne øvelse involverede analyse af 3D-geografi af det tæt foldede og pakkede DNA inden for kromosomer. Ved hjælp af en speciel "rumlig genomik" -teknik var holdet i stand til at kortlægge de "genomomfattende interaktioner" mellem GWAS-afledte varianter af knoglemineraltæthed og resten af genomet.
Ved at gøre dette observerede de "konsistente kontakter" til potentielle årsagsgener fra omkring 17 procent af de 273 GWAS-afledte knoglemineraltæthedsplaceringer, som de undersøgte.
Dette førte til identifikationen af to nye gener med en potentiel ”årsagsrolle” i osteoporose: ING3 og EPDR1. Holdet bekræftede genernes stærke rolle ved at demonstrere, at dæmpning af dem forhindrer osteoblaster i at danne ny knogle.
Forskerne bemærker, at der kunne være flere ”årsagsgener” ud over disse. De påpeger dog også, at den variant, der linker til ING3 vedrører stærkt knogletætheden i håndleddet, som er det mest almindelige "brudsted hos børn."
De foreslår, at yderligere undersøgelser af de biologiske veje involverer ING3 kan føre til nye behandlinger for at styrke knogler og forhindre brud.
Han og hans team arbejder allerede sammen med andre grupper på CHOP og ved andre institutioner for at skabe variant-til-gen "atlas" til andre typer celler. Disse skulle vise sig at være værdifulde for udviklingen af nye behandlinger for mange sygdomme, herunder "børnekræft, diabetes og lupus", siger Dr. Grant.
”Vi har identificeret to nye gener, der påvirker knogledannende celler, der er relevante for brud og osteoporose. Desuden kunne de forskningsmetoder, vi brugte, anvendes bredere på andre sygdomme med en genetisk komponent. ”
Struan F. A. Grant Ph.D.
