Reumatoid arthritis: Forskere stopper vævsskader
Mennesker med leddegigt har en defekt mekanisme i deres immunsystem. Reparation af det kan stoppe betændelse og vævsskader, som sygdommen påfører synovialvævet, der stryger og beskytter leddene.
Dette var de konklusioner, som forskere ved Stanford University School of Medicine i Californien kom til efter at have demonstreret, hvordan en eksperimentel forbindelse var i stand til at reparere den defekte mekanisme i en musemodel af leddegigt (RA).
En undersøgelse, der nu vises i tidsskriftet Naturimmunologi rapporterer, hvordan forskere identificerede fejlen i hjælperens T-celler i immunsystemet, og hvordan det ændrer deres adfærd.
Prof. Cornelia M. Weyand, der er chef for immunologi og reumatologi, er seniorforfatteren af undersøgelsen.
Hun og hendes kolleger forklarer, at når de defekte hjælper-T-celler kommer ind i synovialvæv, indkalder de aggressive immunceller og udløser betændelse og ødelæggelse af normale synovialceller.
De kørte tests på mus med transplantater af humant synovialt væv, der var blevet betændt efter injektioner af hjælper-T-celler fra mennesker med RA.
Den eksperimentelle forbindelse lukkede den defekte mekanisme i de humane T-celler og reducerede deres inflammatoriske virkninger hos musene.
Holdet håber snart at starte humane kliniske forsøg med forbindelsen eller et af dets derivater.
Reumatoid arthritis og immunsystemet
RA er en sygdom, der forårsager hævelse, stivhed og smerter i leddene. Andre symptomer inkluderer kvalme, træthed og lejlighedsvis feber.
Sygdommen rammer omkring 1 ud af 100 mennesker. Selvom det kan strejke i alle aldre, er det mere almindeligt hos ældre mennesker. Også kvinder er mere tilbøjelige til at udvikle det end mænd.
Eksperter er ikke helt sikre på, hvad der forårsager RA. De har imidlertid konkluderet, at det er en autoimmun sygdom, hvor immunsystemet angriber sundt væv på samme måde som det angriber sygdomsbakterier og vira.
I RA angriber immunsystemet gentagne gange synovia, som er den bløde foring af leddene, der forhindrer knogler i at gnage hinanden.
Ødelæggelse af synovia forekommer også i slidgigt. Men i dette tilfælde opstår skaden som følge af slid, der ledsager aldring.
Betændelsen, der opstår i RA, kan også skade andre dele af kroppen. Det kan for eksempel fordoble risikoen for hjertesygdomme.
Prof. Weyand bemærker, at mens eksisterende lægemidler kan lindre symptomerne på RA, retter de ikke de vildfarne immunceller.
Hun og hendes kolleger lærte, at defekte hjælperceller omdirigerer deres interne celleressourcer fra at producere energi til at producere "en hær af inflammatoriske afkom".
"Denne cellulære hær," forklarer professor Weyand, "går ud af lymfeknuderne, finder vej til synovialvæv, bosætter sig der og tilskynder til den inflammatoriske skade, der er kendetegnende for reumatoid arthritis."
Defekte celler omdirigerer brugen af glukose
Den nylige undersøgelse bygger på tidligere arbejde, hvor holdet observerede visse forskelle i hjælper T-celler hos raske mennesker og hos dem med RA.
For eksempel bemærkede de, at i RA har hjælper T-celler lave niveauer af ATP, hvilket er et molekyle, som alle celleprocesser bruger som energienheder.
På trods af at have lave niveauer af ATP sender de afvigende celler imidlertid glukose for at hjælpe med at fremstille nye cellematerialer i stedet for at producere mere ATP. Fremstilling af nye cellematerialer forårsager bare yderligere skade.
Hos raske mennesker opfører hjælper T-celler sig ikke sådan. Dette skyldes, at når de fornemmer lave niveauer af ATP, omdirigerer de glukose mod at skabe mere ATP.
Mekanismen, der hjælper T-celler med at føle lav ATP, er afhængig af et molekyle kaldet AMPK, som overvåger forholdet mellem ATP og to af de vigtigste produkter, som det bryder ned i.
Når forholdet mellem ATP og disse nedbrydningsprodukter falder under et bestemt niveau, udløser AMPK en switch, der afleder glukose fra at fremstille cellematerialer til at fremstille ATP-brændstof.
”Når dit hus er koldt,” forklarer prof. Weyand, “skal du kaste dine træstammer i din pejs og ikke bruge dem til at bygge et nyt hus i din baghave.”
Årsagen til manglende overvågning af ATP
I den nylige undersøgelse afslørede professor Weyand og hendes team årsagen til, at AMPK ikke overvåger ATP korrekt i hjælper T-celler hos mennesker, der har RA.
De identificerede den mekanisme, der aktiverer AMPK. Mekanismen, der skal finde sted på overfladen af lysosomer, involverer en lille gruppe kemikalier, der er knyttet til AMPK.
Lysosomer er små sække inde i celler, der spiller flere forskellige roller. I en rolle opfører de sig som genbrugere af celleaffald. De kan også udføre flere andre opgaver på grund af en række receptorer, enzymer, kanaler og forskellige andre proteiner, som de har på deres ydre membraner.
En af lysosomets roller er at lade AMPK indsætte sig selv i et stort proteinkompleks på overfladen. Derfra kan AMPK derefter omdirigere glukose tilbage til fremstilling af ATP i hjælper T-celler, der er faldet under ATP-tærsklen.
Til den nye undersøgelse sammenlignede prof. Weyand og hendes team hjælper-T-celler fra 155 mennesker med RA og det samme antal raske mennesker. De sammenlignede dem også med celler fra individer med andre typer autoimmun sygdom.
De fandt ud af, at hjælper-T-celler fra mennesker med RA, dem med godt helbred og dem med andre autoimmune sygdomme alle havde den samme mængde AMPK.
Forskellen var imidlertid, at AMPK-molekyler i de reumatoid-arthritis-T-celler forblev inaktive og ikke syntes på overfladerne af lysosomer.
AMPK-molekylerne i disse prøver med RA manglede også et særskilt træk, der var til stede i de sunde og andre autoimmune prøver. De manglede molekyler af myristinsyre på deres bagende.
Reparation af mekanismen
Forskerne fandt ud af, at T-celler med reumatoid arthritis også indeholdt meget lavere niveauer af enzymet NMT1. Dette enzym hjælper med at vedhæfte myristinsyre på bagsiden af proteiner.
Efter yderligere undersøgelse fandt holdet, at myristinsyren “haler” hjælper med at fastgøre AMPK til overfladen af lysosomer.
Da forskerne øgede niveauerne af NMT1 i de reumatoid hjælper T-celler, fandt de ud af, at cellerne secernerede færre inflammatoriske molekyler.
Endelig opdagede holdet, at den eksperimentelle forbindelse A769662 kan aktivere AMPK, selv når den ikke er fastgjort til en lysosomoverflade.
Forbindelsen "vendte" den inflammatoriske effekt af reumatoid arthritis hjælper T-celler i musemodellen. Det reducerede også tendensen hos hjælper-T-celler til at "infiltrere og beskadige humant synovialvæv i musene."
”Vi ved, hvordan disse immunceller fremmer deres dårlige opførsel. Og nu har vi vist, at vi kan vende denne adfærd og få disse celler til at opføre sig som de burde. "
Prof. Cornelia M. Weyand
