Ved at slukke for dette enzym vendte prediabetes hos mus
At målrette kroppens ceramidkemi på en subtil måde kan føre til udvikling af sikre nye behandlinger for type 2-diabetes, hjertesygdomme og andre metaboliske tilstande.
Dette var det forslag, som forskere fremsatte efter at have fundet ud af, at de kunne vende prediabetes hos mus med fedme ved at dæmpe et enzym, der var ansvarlig for det sidste trin i ceramidproduktion.
Deaktivering af enzymet, kaldet dihydroceramid desaturase 1 (DES1), sænkede niveauer af ceramid i kroppen, bemærker de i en nylig Videnskab papir om deres arbejde.
Slukning af DES1 forhindrede også mus på en diæt med højt fedtindhold i at udvikle fedtlever og insulinresistens. Disse to forhold er de vigtigste risikofaktorer for hjertesygdomme og diabetes.
DES1 styrer omdannelsen af dihydroceramid til ceramid med et lille kemisk skift på to hydrogenatomer. Denne subtile ændring indsætter effektivt en "dobbeltbinding i rygraden" i lipidmolekylet.
Tidligere undersøgelser havde allerede antydet, at reduktion af ceramidniveauer potentielt kunne vende metabolisk sygdom og diabetes. De anvendte metoder ville dog resultere i alvorlige bivirkninger.
'Ceramides som det næste kolesterol'
Den nye undersøgelse tager forskningen i en mere lovende terapeutisk retning. Det antyder, at det kunne være muligt at reducere ceramidniveauer på en sikker måde med en lille, godt tilpasset tweak til processen med ceramidproduktion.
"Vores arbejde," siger forfatter af medstuderende, professor Scott A. Summers, afdelingsformand for ernæring og integrativ fysiologi ved University of Utah i Salt Lake City, "viser, at ceramider har en indflydelsesrig rolle i metabolisk sundhed."
"Vi tænker på ceramider som det næste kolesterol," tilføjer han.
Forskere finder stadig ud af, hvordan sænkning af ceramider påvirker kroppen. Der er imidlertid beviser for, at professor Summers har en sammenhæng mellem ceramider og metabolisk sygdom.
Han siger, at nogle læger allerede udfører tests af ceramidniveauer som en måde at vurdere folks risiko for hjertesygdomme på.
"Ceramider bidrager til lipotoksiciteten, der ligger til grund for diabetes, leversteatose [fedtlever] og hjertesygdomme," bemærker forfatterne til den nye undersøgelse.
Hvis ceramider kan være en årsag til sygdom, hvilket formål tjener de i kroppen? Forskerne undersøgte dette spørgsmål ved at vurdere virkningen af ceramid på stofskiftet.
Ceramide fordele og ulemper
I en undersøgelse fra 2013 af DES1 og ceramider diskuterede Prof. Summers og hans medforfattere, hvordan fedme kunne øge risikoen for metabolisk sygdom, og hvordan ceramider bidrager.
Teorien er, at hos mennesker med fedme modtager kroppens væv en overflod af lipider, som de ikke kan lagre, og dette fører til en ophobning af "fedtafledte molekyler, der forringer vævsfunktionen."
Summers og hans kolleger opdagede, at ceramider udløste en række processer, der øger fedtopbevaring i celler. Derudover forstyrrer de cellernes evne til at få energi fra sukker eller glukose.
Lipiderne bremser også behandlingen af fedtsyrer. De gør dette på to måder: ved at få leveren til at opbevare flere fedtsyrer og ved at reducere fedtforbrænding i væv.
Ceramider har også andre funktioner. En af disse er at styrke cellevægge.
Summers foreslår derfor, at fordi stigende fedtopbevaring hæver ceramidniveauerne, ser det ud til, at ceramider har en rolle i at beskytte celler mod brud i rigelige tider, når kroppen øger sine fedtlagre.
I tilfælde af fedme ser ceramid imidlertid ud til at påtage sig rollen som et giftigt lipid.
Overvægtige mus havde forbedret metabolisk sundhed
I den nylige undersøgelse sænkede forskerne ceramidniveauer hos mus ved at lukke det sidste trin i ceramidsyntese. For at opnå dette genetisk manipulerede de mus, hvor de kunne slukke genet for DES1 hos voksne dyr.
De udviklede to måder at slukke for DES1: globalt og selektivt. I den globale tilgang tavsede de DES1 i hele kroppen. I den selektive tilgang slukkede de enzymet på selektive steder, såsom i leveren eller fedtcellerne.
Da de slukkede for DES1 for at sænke ceramider i ekstremt overvægtige mus med insulinresistens og fedtlever, fandt de, at begge tilgange fungerede. Dyrenes metaboliske sundhed forbedredes, selvom de forblev overvægtige.
Deres lever blev af med fedt, og deres insulin- og glukoserespons var lige så skarpe som hos raske, magre mus. Efter 2 måneders observation forblev dyrene ved godt helbred.
Summers forklarer, at selvom musene ikke kørte nogen vægt, havde deres kroppe ændret den måde, de behandlede næringsstoffer på.
I et andet sæt eksperimenter fandt holdet, at reduktion af ceramidniveauer, inden de placerede musene på diæter med højt fedtindhold, forhindrede dyrene i at tage på i vægt og udvikle insulinresistens.
"Vi har identificeret en potentiel terapeutisk strategi, der er bemærkelsesværdig effektiv og understreger, hvordan komplekse biologiske systemer kan blive dybt påvirket af en subtil ændring i kemien."
Professor Scott A. Summers
