Dobbeltangreb med to eksisterende lægemidler ødelægger lungekræft
Breaking research konkluderer, at brugen af to eksisterende lægemidler med succes kan behandle visse lungekræftformer. Undersøgelsen dyber dybt ned i det molekylære overlevelsessæt af lungetumorer.
Lungekræft er nu den største årsag til kræftdød i USA, der er ansvarlig for næsten 160.000 dødsfald hvert år.
Mange er drevet af KRAS-onkogenet. KRAS er et essentielt gen, men i sin mutante form er det et vigtigt skridt i dannelsen af mange typer kræft.
I mere end 30 år har KRAS oncogen været et fokus for forskning. At finde en måde at fjerne tænderne på ville være afgørende for behandlingen af en række kræftformer.
Som en del af denne indsats, snarere end at målrette direkte mod genet, har nogle forskere fokuseret på veje, der er relateret til det vildfarne gen.
En interessevej er koncentreret om insulin og insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1). Denne vej hjælper med at regulere optagelsen af næringsstoffer i cellen og giver den den energi og rå ingredienser, den har brug for for at vokse.
Hvis tumorcellens brændstoftilførsel kunne afbrydes, kan dens fortsatte march blive stoppet. Det er imidlertid ikke klart, om KRAS-onkogener er afhængige af denne særlige vej, og resultaterne i kliniske forsøg har ikke været opmuntrende.
Faktisk fandt en undersøgelse hos mus, at lungetumorer faktisk blev mere aggressive, efter at vejen blev undertrykt.
Angreb på KRAS-relaterede veje
Uberørt brugte et hold fra Boston Children's Hospital i Massachusetts en frisk tilgang. I musestudiet nævnt ovenfor blev insulin / IGF-1-signalvejen kun delvist lukket. I den seneste undersøgelse blev der imidlertid anvendt en genetisk teknik, der lukkede den helt ned.
For at gøre dette krydsede forskerne to stammer af genetisk modificerede mus. Den første er en velbrugt model for KRAS-drevet lungekræft, og den anden er en mus, der bruges til at studere diabetes, der mangler insulin / IGF-1-signalering.
I diabetesmusemodellen er insulin / IGF-1-vejen fjernet ved sletning af to gener: Irs1 og Irs2. Disse koder for "adapter" -proteiner, som er essentielle for, at insulin / IGF-1-forløbet kører problemfrit.
”Vores undersøgelse bruger en robust måde at blokere insulin / IGF-1-signalering på og adresserer et langvarigt spørgsmål i KRAS-mutant lungekræft. Når du bruger genetik, kan resultaterne være mere afgørende. ”
Seniorstudieforfatter Nada Kalaany, ph.d., assisterende professor ved Harvard Medical School, Boston, MA
Ved hjælp af deres nye model demonstrerede forskerne, at ved at undertrykke de to adapterproteiner blokeres insulin / IGF-1-signalering, og lungetumorer undertrykkes signifikant:
”Næsten alle dyr i denne lungekræftmodel dør typisk inden for 15 uger efter KRAS-aktivering,” siger Kalaany. "Men dem, der mistede både Irs1 og Irs2, var helt fine - vi så næsten ingen tumorer efter 10 til 15 uger."
Dette fund er vigtigt, fordi lægemidler, der blokerer insulin / IGF-1-signalering, allerede er i brug og frit tilgængelige.
Resultaterne offentliggøres i denne uge i Proceedings of the National Academy of Sciences. Mens de foreløbige fund er håbefulde, vidste forskerne, at der var mere arbejde at gøre; kræft er en kompleks, stadigt morphing sygdom med en skræmmende evne til at omgå medicinske indgreb.
Outfoxing lungekræft
For at observere, om kræftcellerne var i stand til at navigere rundt i denne nye vejspærring, lod holdet dyrene leve længere for at se, hvad der skete næste.
Som Kalaany forklarer, “[S] ure nok, omkring 16 uger, begyndte vi at se nogle tumorer. Så da spurgte vi, hvordan var disse tumorceller i stand til at overvinde tab af Irs1 og Irs2? ”
Svaret blev fundet i niveauerne af essentielle cellulære byggesten: aminosyrer. Tumorceller, der mangler adapterproteinerne, kunne ikke flytte aminosyrer ind i deres celler på trods af en rigelig forsyning uden for cellen.
"Vækstfaktorer, som IGF-1, fortæller celler, at næringsstoffer er i nærheden," siger Kalaany, "så når du undertrykker deres signalering, optager tumorcellerne ikke aminosyrerne og tror, de er sultede."
"Men vi fandt ud af, at tumorcellerne kan kompensere for dette og nedbryde deres egne proteiner for at generere aminosyrer."
Så de KRAS-drevne tumorer kastede en kurvekugle ud: de havde endnu en gang fundet en løsning. Ved at nedbryde sig selv - i en proces kendt som autofagi - kan de generere det råmateriale, de har brug for for at trives.
Forskerne var dog et skridt foran.
På vej mod kræft ved afleveringen
Lægemidler, der hæmmer nedbrydning af protein, er allerede tilgængelige. Disse inkluderer klorquin, som i øjeblikket er involveret i en række kræftmedicinske forsøg, og bortezomib, som blokerer proteasomer (proteinfordøjende strukturer) og allerede anvendes til behandling af myelom.
Da de to spidser af angrebet blev kombineret, var resultaterne mere end opmuntrende. De fandt ud af, at tumorceller, der manglede Irs1 og Irs2, ikke voksede godt, og når inhibitorerne blev tilsat, stoppede væksten næsten fuldstændigt.
Yderligere undersøgelser er nu nødvendige for at forstå, hvordan disse to lægemiddeltyper kan interagere hos en patient. Dette er dog et betydeligt gennembrud, og forskerne er glade for at tage det til næste fase.
”Vores arbejde forsøger at identificere metaboliske afhængigheder og sårbarheder i tumorer,” siger Kalaany. "Hvis vi identificerer samarbejdspartnere, vil vi meget gerne have et klinisk forsøg med ikke-småcellet lungekræft, der kombinerer IGF-1-hæmmere med autofagihæmmere eller proteasomhæmmere."
Ved at teste til bristepunkt hver del af en tumorcelles overlevelsessæt, vil forskere en dag slå kræft.
