Hvordan påvirker genetiske forskelle risikoen for bipolar lidelse?
Frisk indsigt fra en nylig undersøgelse af genetik og biologi ved bipolar lidelse kunne forbedre diagnosen og behandlingen af den svækkende tilstand.
Så konkluderede forskerne ved Picower Institute for Learning and Memory ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, der udførte den nye forskning.
I tidligere arbejde havde de allerede vist, at et protein kaldet kandidatplasticitetsgen 2 (CPG2) hjælper med at regulere styrken af synapser i hjernekredsløb. Synapser er de stik, gennem hvilke nerveceller eller neuroner videresender kemiske signaler til hinanden.
I den nyere forskning fandt efterforskerne, at hjernen hos mennesker med bipolar lidelse indeholdt usædvanligt lave niveauer af CPG2.
De forbandt også specifikke varianter i genet for CPG2 til dysfunktion i synapser. Disse samme genetiske forskelle forekommer tilfældigt hos mennesker med bipolar lidelse.
Holdet rapporterer resultaterne i et papir, der nu findes i tidsskriftet Molekylær psykiatri.
"Det er en sjælden situation," siger seniorforfatter Elly Nedivi, der er professor i afdelingerne Biologi og hjerne- og kognitiv videnskab ved MIT, "hvor folk har været i stand til at forbinde mutationer genetisk forbundet med øget risiko for en psykisk lidelse til den underliggende cellulære dysfunktion. ”
”Ved bipolar lidelse er dette muligvis den eneste,” tilføjer hun.
Hun og hendes kolleger antyder ikke, at genvarianterne, som de afslørede, faktisk forårsager bipolar lidelse.
Hvad de foreslår, er imidlertid, at det at have disse særlige genetiske forskelle kan gøre folk mere modtagelige for bipolar lidelse.
I laboratoriemodeller observerede de for eksempel undertiden synapsdysfunktion med kombinerede snarere end enkelte varianter.
Bipolar og rolle CPG2 i synapser
Ifølge National Institute of Mental Health vil omkring 4,4 procent af voksne i USA have bipolar lidelse på et eller andet tidspunkt i deres liv.
Mennesker med bipolar lidelse oplever episoder af mani og depression, der medfører ekstreme skift i humør, aktivitetsniveauer og energi.
Episoderne er meget mere alvorlige end de "op- og nedture", der rammer de fleste mennesker. De kan gøre det meget vanskeligt at udføre daglige opgaver, komme sammen med mennesker, studere og forfølge en karriere.
Bipolar lidelse er en væsentlig årsag til handicap og høje dødsfald ved selvmord. Narkotika virker ikke altid, og ikke alle med bipolar vil opleve fuldstændig bedring mellem episoder.
Prof. Nedivi og hendes team har studeret synapser i mange år.
De opdagede, at CPG2 påvirker synaptisk styrke ved at hjælpe med at regulere antallet af receptorer for de kemiske signaler, der passerer mellem neuroner.
Lav CPG2 bundet til bipolar lidelse
Genet, der indeholder instruktionerne til fremstilling af CPG2, er Spectrin Gentagelse indeholdende nuklear konvolutprotein 1 (SYNE1).
Ved at lære, at studier havde knyttet varianter i SYNE1 for at øge risikoen for bipolar lidelse, besluttede holdet at undersøge den underliggende biologi i lyset af deres egne fund om CPG2.
Forskerne begyndte med at undersøge hjernevæv efter døden fra forskellige hjernebanker.
Prøverne kom fra mennesker, der havde modtaget en diagnose af bipolar lidelse eller andre psykiatriske tilstande, der deler nogle af dens symptomer, såsom skizofreni eller svær depression. De undersøgte også prøver fra personer, der ikke havde nogen af disse tilstande.
Undersøgelserne afslørede, at kun hjernevæv fra mennesker med bipolar lidelse indeholdt signifikant mindre CPG2.
De bipolære prøver viste ikke lavere niveauer af andre proteiner, der vides at spille en rolle i synaptiske funktioner: kun CPG2 var lavere.
"Vores fund," skriver forfatterne, "viser en specifik sammenhæng mellem lave CPG2-niveauer og forekomsten af [bipolar lidelse], der ikke deles med skizofreni eller patienter med større depression."
Søg efter links til SYNE1 varianter
Forskerne brugte derefter dyb-sekventeringsværktøjer til at søge efter SYNE1 varianter i de bipolare hjernevævsprøver, der havde vist reducerede niveauer af CPG2.
De fokuserede deres indsats på de regioner i genet, der styrer CPG2-ekspression, og derfor den mængde, celler producerer.
I en separat øvelse søgte de også genomiske arkiver for at identificere varianter i CPG2-kodende regioner i SYNE1. Forskelle i denne kodning kan påvirke proteinets struktur og funktion.
I eksperimenter med dyrkede neuroner undersøgte holdet derefter de cellulære effekter af begge typer varianter: dem i CPG2-ekspressionsændrende region i SYNE1 og dem i det kodende område for proteinet.
Effekter fra enkeltvarianter og kombinerede varianter
Resultaterne viste, at nogle ekspressionsændrende genvarianter ikke havde nogen effekt på CPG2-niveauet, mens andre ændrede det signifikant.
Holdet fandt også to eksempler på parrede varianter, der reducerede CPG2-ekspression, men som ikke havde nogen effekt som enkeltvarianter.
Der var også en række resultater i eksperimenterne med proteinkodende varianter. Disse identificerede SYNE1 forskelle, der ændrede strukturen eller funktionen af CPG2 på bestemte måder.
For eksempel en SYNE1 variant reducerede CPG2's evne til at knytte sig til "rygsøjlerne", der indeholder exciterende synapser, mens en anden svækkede cykling af receptorer i synapserne.
Resultaterne afslører, hvor specifikke SYNE1 forskelle, der forekommer hos mennesker med bipolar lidelse, kan forstyrre funktionen af et protein, der spiller en nøglerolle i forbindelserne i hjernekredsløb.
Yderligere forskning er nu nødvendig for at bestemme, hvordan bipolar lidelse kan udvikle sig fra sådanne cellulære forstyrrelser.
Prof. Nedivi og hendes team planlægger at undersøge effekten af nogle af varianterne på opførsel hos dyr. De vil også se nærmere på nogle af de forstyrrede celleprocesser, og hvordan de kan rette dem.
Ved siden af disse undersøgelser vil de fortsætte med at undersøge humane prøver for at finde ud af mere om de specifikke genvarianter og deres links til risikoen og udviklingen af bipolar lidelse.
