Krigen mod sygdommen: Revidering af gamle hjemsøgelser

På trods af lægevidenskabens ubrudte strøm af opdagelser, er en række højt profilerede sygdomme stadig rævforskere. I dag søger forskere friske spor langs veltrådte stier.

Cellen: både lille og stor.

Når forskere dyber dybere ned i de mekanismer, der ligger under vanskeligt behandlede tilstande som diabetes og Alzheimers sygdom, plukker de væk ved videnskabens kanter og strækker sig efter løse tråde og stikker fingrene i svagt oplyste kroge.

Men fordi svar fra friske vinkler ikke altid kommer, er det værd at fordoble sig hver gang imellem, åbne gamle døre og revidere kendte ansigter.

For nylig blev f.eks. Et nyt orgel “opdaget”, der gemte sig i almindeligt syn. Interstitiumet - et system af væskefyldte poser - betragtes nu som et af kroppens største organer.

Tidligere blev interstitiet anset for at være ret ubetydeligt; lidt mere end anatomisk limpapir, der understøtter ordentlige organer, der udfører ordentligt arbejde. Men når banebrydende billedteknikker blev nulstillet, blev dens størrelse og betydning tydelig.

Nu spørger forskere, hvad det kan lære os om ødem, fibrose og kræftens besværlige evne til at sprede sig.

I forskningen ved alle, at ingen sten skal være ublandet. Interstitiet minder os dog om, at de skal drejes flere gange og med regelmæssige intervaller.

I denne artikel dækker vi nogle kendte aspekter af cellulærbiologi, der genbesøges og giver ukendte måder at forstå sygdom på.

Mikrotubuli: Mere end stilladser

At løbe gennem cytoplasmaet i hver eneste celle er et komplekst netværk af proteiner kaldet cytoskelet, et udtryk, der først blev opfundet af Nikolai Konstantinovich Koltsov i 1903. En af de primære bestanddele i cytoskeletet er lange, rørformede proteiner kaldet mikrotubuli.

Mikrotubuli hjælper med at holde cellen stiv, men de spiller også afgørende roller i celledeling og transport af forbindelser omkring cytoplasmaet.

Mikrotubulus dysfunktion har været forbundet med neurodegenerative tilstande, herunder de to store: Parkinsons og Alzheimers sygdomme.

Neurofibrillære tangles, som er unormalt snoede tråde af et protein kaldet tau, er et af kendetegnene ved Alzheimers. I forbindelse med fosfatmolekyler hjælper tau normalt med at sikre mikrotubuli. I Alzheimers neuroner bærer tau-proteiner dog op til fire gange så meget fosfat som normalt.

Hyperphosphorylering reducerer stabiliteten og hastigheden, hvormed mikrotubuli fremstilles, og det kan også medføre, at mikrotubuli skilles ad.

Præcis hvordan denne ændring i mikrotubulusproduktion fører til neurodegeneration forstås ikke fuldt ud, men forskere er interesserede i at se, om at gribe ind i disse processer måske en dag kan hjælpe med at behandle eller forhindre Alzheimers sygdom.

Problemer med mikrotubuli er ikke forbeholdt udelukkende neurologiske tilstande. Siden 1990'erne har forskere diskuteret, om de måske er roden til cellulære ændringer, der fører til hjerteanfald.

Den seneste undersøgelse for at se på dette spørgsmål konkluderede, at kemiske ændringer i mikrotubuli-netværket af hjerteceller gjorde dem stivere og mindre i stand til at trække sig sammen, som de skulle.

Forfatterne mener, at design af lægemidler, der er målrettet mod mikrotubuli, i sidste ende kan være en levedygtig måde at "forbedre hjertefunktionen."

Ud over kraftværket

Hvis du kun lærte én ting i biologiklassen, var det sandsynligt, at "mitokondrier er cellens kraftcentre." Første glimt i 1800'erne spørger nutidens forskere, om mitokondrier kan være i cahoots med en række sygdomme.

Mitokondrier: mere end bare et kraftværk.

Mitokondriernes rolle i Parkinsons sygdom har fået mest opmærksomhed.

I årenes løb har en række mitokondriefejl været impliceret i udviklingen af ​​Parkinsons.

F.eks. Kan der opstå problemer i de komplekse kemiske veje, der genererer energi i mitokondrier, og mutationer kan forekomme i mitokondrie-DNA.

Også mitokondrier kan blive beskadiget af en ophobning af reaktive iltarter, der produceres som et biprodukt af energiproduktion.

Men hvordan frembringer disse svigt de forskellige symptomer på Parkinsons? Mitokondrier findes trods alt i næsten alle celler i menneskekroppen.

Svaret ser ud til at ligge i den type celler, der er påvirket af Parkinsons: dopaminerge neuroner. Disse celler er entydigt modtagelige for mitokondrie dysfunktion. Delvis synes dette at være fordi de er særlig følsomme over for oxidativt angreb.

Dopaminerge neuroner er også stærkt afhængige af calcium, et element som mitokondrier holder styr på. Uden mitokondrie calciumkontrol lider dopaminerge nerveceller uforholdsmæssigt.

En mitokondrie rolle i kræft er også blevet diskuteret. Ondartede celler deler sig og replikerer på en ude af kontrol måde; dette er energisk dyrt, hvilket gør mitokondrier til primære mistænkte.

Ud over mitokondriers evne til at generere kræft til kræftceller, hjælper de også celler med at tilpasse sig nye eller stressende miljøer. Og fordi kræftceller har en uhyggelig evne til at bevæge sig fra en del af kroppen til en anden, etablere butik og fortsætte med at formere sig uden at puste vejrtrækning, er mitokondrier også mistænkt som skurke her.

Udover Parkinsons og kræft er der tegn på, at mitokondrier også kan have en hånd i udviklingen af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom og nogle lungesygdomme. Vi har stadig meget at lære om, hvordan disse flittige organeller påvirker sygdommen.

Mikrobiomets næste niveau

Bakteriofager er vira, der angriber bakterier. Og med den øgede interesse for tarmbakterier er det ingen overraskelse, at bakteriofager er begyndt at hæve øjenbrynene. Hvis bakterier kan påvirke sundheden, kan noget, der dræber dem, også.

Bakterier, der findes i alle økosystemer på jorden, er berømte mange. Bakteriofager overstiger dem dog; en forfatter henviser til dem som "stort set allestedsnærværende."

Bakteriofagen: tilføjer kompleksitet til kompleksitet.

Mikrobiomets indflydelse på sundhed og sygdom er et indviklet interaktionsnet, som vi kun lige er begyndt at opklare.

Og når viromet - vores hjemmehørende vira - føjes til blandingen, bliver det eksponentielt labyrintisk.

At vide, hvor vigtige bakterier er i sygdom og sundhed, kræver det kun et lille spring af fantasien for at overveje, hvordan bakteriofager - som er specifikke for forskellige bakteriestammer - en dag kan være medicinsk nyttige.

Faktisk blev bakteriofager brugt til at behandle infektioner i 1920'erne og '30'erne. De faldt ud af favør primært fordi antibiotika, som var nemmere og billigere at opbevare og producere, dukkede op på scenen.

Men med faren for antibiotikaresistens, der hæver hovedet, kan en bevægelse tilbage mod bakteriofagbehandling være på kortene.

Bakteriofager har også fordelen ved at være specifikke for en bakterie i modsætning til antibiotikas brede feje over mange arter.

Selvom genopblussen af ​​interessen for bakteriofager er ny, ser nogle allerede en potentiel rolle i kampen mod "kardiovaskulær og autoimmun sygdom, afstødning af transplantat og kræft."

Sæt drift på lipidflåder

Hver celle er belagt med en lipidmembran, der tillader visse kemikalier ind og ud, mens den blokerer andres veje. Langt fra at være en simpel pose fuld af bits, er lipidmembraner komplekse, proteinbelagte enheder.

Inden for membrankomplekset er lipidflåder diskrete øer, hvor kanaler og andet cellulært udstyr samles. Det nøjagtige formål med disse strukturer diskuteres varmt, men forskere er i færd med at få fat på, hvad de kan betyde for en række forhold, herunder depression.

Lipidmembranen: meget mere end en simpel pose.

Nylige undersøgelser konkluderede, at forståelse af disse regioner kunne hjælpe os med at få fat i, hvordan antidepressiva virker.

G-proteiner - som er signaloverførende cellulære afbrydere - deaktiveres, når de driver i lipidflåder. Når deres aktivitet falder, reduceres neuronal affyring og kommunikation, hvilket teoretisk set kan forårsage nogle symptomer på depression.

På den anden side af mønten har antidepressiva vist sig at skifte G-proteiner ud af lipidflåder og derved reducere depressive symptomer.

Andre undersøgelser har undersøgt den potentielle rolle, som lipidflåder har i lægemiddelresistens og metastase i kræft i bugspytkirtlen og æggestokkene, samt den kognitive afmatning på vej mod Alzheimers sygdom.

Selvom lipidmembranens dobbeltlagsstruktur først blev afdækket i midten af ​​forrige århundrede, er lipidflåder en relativt ny tilføjelse til den cellulære familie. Mange spørgsmål om deres struktur og funktion er endnu ikke besvaret.

Gode ​​ting kommer i små pakker

Kort sagt, ekstracellulære vesikler er små pakker, der transporterer kemikalier mellem celler. De hjælper med at kommunikere og spille en rolle i processer så forskellige som koagulation, cellulær aldring og immunrespons.

Fordi de bærer meddelelser frem og tilbage som en del af en så bred vifte af veje, er det ikke underligt, at de har potentialet til at gå galt og blive involveret i sygdomme.

Også fordi de kan bære komplekse molekyler, herunder proteiner og DNA, er der enhver chance for, at de kan transportere sygdomsspecifikke materialer - såsom proteinerne, der er involveret i neurodegenerative sygdomme.

Tumorer producerer også ekstracellulære vesikler, og selvom deres rolle endnu ikke er forstået fuldt ud, er det sandsynligt, at de hjælper kræft med at etablere forretning langt væk.

Hvis vi kan lære at læse disse intercellulære røgsignaler, kan vi få indsigt i et utal af sygdomsprocesser. I teorien er alt, hvad vi skal gøre, at udnytte dem og bryde koden - hvilket naturligvis vil være en monumental udfordring.

Under folden

Hvis du tog biologi, kan du få en svag erindring om det behagelige at udtale endoplasmatiske retikulum (ER). Du kan også huske, at det er et sammenkoblet netværk af flade sække i cytoplasmaet, der ligger tæt på kernen.

ER - første gang glimtet under et mikroskop i slutningen af ​​1800-tallet - folder proteiner og forbereder dem til liv i det barske miljø uden for cellen.

Det er vigtigt, at proteiner foldes korrekt; hvis de ikke er det, vil ER ikke transportere dem videre til deres endelige destination. I tider med stress, når ER arbejder overarbejde, kan forkert foldede eller udfoldede proteiner opbygges. Dette udløser et såkaldt udfoldet proteinrespons (UPR).

En UPR forsøger at bringe normal cellulær funktion tilbage online ved at rydde efterslæbet af udfoldet protein. For at gøre dette forhindrer det yderligere proteinproduktion, nedbryder dårligt foldet protein og aktiverer molekylære maskiner, der kan hjælpe med at knække på med en vis foldning.

Hvis ER ikke formår at komme tilbage på sporet, og UPR ikke klarer at bringe cellens proteinsituation tilbage på linje, markeres cellen for død ved apoptose, en type celle selvmord.

ER-stress og den deraf følgende UPR er blevet impliceret i en række sygdomme, hvoraf den ene er diabetes.

Insulin produceres af betaceller i bugspytkirtlen, og fordi produktionen af ​​dette hormon varierer i løbet af en dag, stiger og falder trykket på ER - hvilket betyder, at disse celler er afhængige af effektiv UPR-signalering.

Undersøgelser har vist, at højt blodsukker lægger øget pres på proteinsyntese. Hvis UPR ikke kan få tingene tilbage på sporet, bliver betaceller dysfunktionelle og dør. Efterhånden som antallet af betaceller aftager, kan insulin ikke længere oprettes, når det er nødvendigt, og diabetes vil udvikle sig.

Disse er fascinerende tider at være involveret i biomedicinsk videnskab, og som dette korte glimt viser, har vi stadig meget at lære, og at dække gammel grund kan være lige så nyttig som at skære nye horisonter ud.