Kræftlægemiddel viser løfte i sikkerhedsforsøg med Parkinsons sygdom
Nilotinib, et lægemiddel, som regulatorer har godkendt til behandling af leukæmi, har vist lovende i et lille klinisk forsøg med mennesker med Parkinsons sygdom.
Hovedformålet med forsøget var at vurdere det genbrugte lægemidlers sikkerhed og tolerabilitet, og hvordan det opfører sig i kroppen hos mennesker med moderat svær Parkinsons sygdom.
Et sekundært mål var at undersøge virkningen af nilotinib på visse stoffer, som forskere mener kunne være nyttige biomarkører til at spore sygdomsfremskridt og effektiviteten af terapier.
Disse biomarkører inkluderer produkter af dopaminmetabolisme og niveauer af alfa-synuclein og tau - to proteiner, der opbygges i hjernen i Parkinsons sygdom. Læger kan måle biomarkørerne ved at prøve prøve cerebrospinalvæske gennem en lumbal punktering.
Forsøgsforskerne fra Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington DC spores også ændringer i motoriske og ikke-motoriske Parkinsons symptomer på forskellige stadier i løbet af 15-måneders forsøget.
De beskriver metoderne og fundene i en nylig JAMA Neurologi studieopgave.
"At bestemme sikkerheden ved nilotinib hos mennesker med Parkinsons var vores primære mål," siger seniorundersøgelsesforfatter Charbel Moussa, der er lektor i neurologi ved GUMC og direktør for dets Translational Neuroterapeutics Program.
Parkinsons symptomer og kendetegn
Parkinsons sygdom opstår, når hjerneceller, der producerer dopamin, en kemisk messenger, der hjælper med at kontrollere bevægelse, holder op med at arbejde og dør.
Sygdommen giver anledning til motoriske eller bevægelsesrelaterede symptomer og ikke-motoriske symptomer.
Motorsymptomer inkluderer rysten, langsomhed, stivhed og balancevanskeligheder. Ikke-motoriske symptomer på Parkinsons sygdom inkluderer depression, hukommelsesproblemer, følelsesmæssige ændringer og forstoppelse.
Fordi Parkinsons er en livslang, ubarmhjertig, progressiv sygdom, forværres symptomerne gradvist over tid.
Ikke to personer med Parkinsons vil have nøjagtigt de samme symptomer, og det er vanskeligt at forudsige, hvilke symptomer der opstår, og hvornår og hvor hurtigt de vil udvikle sig hos enkeltpersoner.
Ifølge Parkinson's Foundation får omkring 60.000 mennesker en diagnose af Parkinsons årligt i USA, hvor næsten 1 million lever med sygdommen.
Parkinsons påvirker normalt mennesker efter 60 år og er mere almindelig hos mænd end kvinder. Efterhånden som symptomerne skrider frem, kan de forstyrre dagligdagen og evnen til at leve et uafhængigt liv.
Et af de biologiske kendetegn ved Parkinsons sygdom er ophobning af dårligt foldet alfa-synucleinprotein i de berørte områder af hjernen. Patologer kan se disse klumper i postmortem hjernevæv hos mennesker med Parkinsons sygdom.
Potentialet i nilotinib
Food and Drug Administration (FDA) har godkendt nilotinib til behandling af en bestemt type myeloid leukæmi hos børn.
Moussa og kolleger er interesserede i muligheden for at genoprette lægemidlet til brug til behandling af Parkinsons sygdom.
I deres undersøgelsesoplæg citerer de forskningsrapporter om, hvordan lave doser nilotinib kom ind i hjernen og reducerede alfa-synuclein- og tau-proteiner i dyremodeller for neurodegeneration.
Derudover henviser de til en anden undersøgelse, der fandt "at nilotinib kan øge dopaminmetabolismen og potentielt behandle motoriske og ikke-motoriske symptomer på [Parkinsons sygdom]."
Til det nye forsøg tildelte holdet tilfældigt 75 deltagere i gennemsnitsalderen 68,4 år med moderat fremskreden Parkinsons sygdom til tre grupper.
En gruppe modtog 150 mg (mg), og en anden modtog 300 mg nilotinib pr. Dag. Den tredje gruppe fik placebo. Disse er lavere doser end den dosis på 300 mg to gange dagligt, som kræftpatienter får.
Deltagerne tog den daglige orale dosis medikament eller placebo i 12 måneder. Efter dette gennemgik de en "udvaskningsperiode" uden nilotinib eller placebo i 3 måneder.
Hverken deltagerne eller administratorerne vidste, hvilke personer der fik placebo, og hvilke der modtog det aktive stof indtil udgangen af hver deltagers forsøgsperiode. Formålet med denne dobbeltblinding er at forhindre bias i rapportering af resultaterne.
Nilotinib 'rimeligt sikkert'
Resultaterne viste, at doser på 150 mg og 300 mg nilotinib "var rimeligt sikre." Men mennesker i de to nilotinib-grupper oplevede mere alvorlige bivirkninger end dem i placebogruppen.
Nilotinib blokerer Abl tyrosinkinase, som er et protein, der er essentielt for cellefunktion. På grund af dette kræver FDA, at nilotinib bærer en sort boksadvarsel om risikoen for pludselig død på grund af denne effekt. Denne advarsel vedrører dog de højere doser i leukæmibehandling og ikke de lavere doser, som efterforskerne brugte i forsøget på Parkinsons sygdom.
“Vores undersøgelse viser, at nilotinib ved disse lavere doser,” bemærker Moussa, ikke ser ud til at forårsage Abl-hæmning, hvilket tyder på, at det ikke skal have de samme sikkerhedsmæssige bekymringer, der potentielt er forbundet med Abl-hæmning, som det kunne være tilfældet ved højere doser. ”
Da de undersøgte de potentielle biomarkører, fandt holdet, at deltagere, der tog nilotinib, havde lavere niveauer af alfa-synuclein og tau.
”Individuelt er dette meget vigtige fund, men samlet set betyder det, at clearance af disse neurotoksiske proteiner måske ikke kun afhænger af Abl-hæmning - andre tyrosinkinaser eller alternative mekanismer kan være involveret,” forklarer Moussa.
Han og hans kolleger fandt også højere niveauer af dopaminmetabolitter - typisk mere end 50% - hos deltagere, der tog nilotinib. Dette antyder, at fordi stoffet fjernede de giftige proteiner, var deres hjerner i stand til at gøre bedre brug af deres egen dopamin.
Indvirkning på motoriske, ikke-motoriske symptomer
Andre resultater antyder, at nilotinib var i stand til at bremse udviklingen af ikke-motoriske symptomer sammenlignet med placebo. Symptomerne blev gradvist værre i løbet af undersøgelsesperioden i placebogruppen.
Da de så på effekter på motoriske symptomer, fandt forskerne, at alle grupper forbedrede sig efter 6 måneders indtagelse af deres doser. Men ved 12- og 15-månedersprøven syntes de, der tog 300 mg-dosis og placebo, at forblive stabile, mens de på 150 mg nilotinib-dosis forbedrede sig i løbet af de 15 måneder.
Dr. Fernando L. Pagan var den vigtigste forsøgsforsker og første forfatter af undersøgelsen. Han er også professor i neurologi ved GUMC og medicinsk direktør for dets Translational Neurotherapeutics Program.
Han siger, at de så generelle forbedringer i motoriske symptomer hos deltagerne, der tog nilotinib sammenlignet med placebogruppen. Nilotinib-grupperne scorede også højere på livskvalitetsmål under forsøget.
Han tilføjer, at forskere er nødt til at udføre mere omfattende undersøgelser i mere forskellige populationer for at bekræfte disse resultater.
"Dette er vigtige observationer, der antyder, at nilotinib stabiliserede sygdommen - en potentiel sygdomsmodificerende virkning, som vi ikke har observeret med andre stoffer."
Prof. Fernando L. Pagan
