Kræft: Nyt mål fundet for lægemiddelresistente tumorer
Rapamycin og lægemidler, der virker som det, har en begrænset virkning mod mange kræftformer, fordi deres tumorer er resistente over for dem. Nu kan opdagelsen af en cellevækstmekanisme føre til nye lægemidler, der overvinder denne resistens i nogle kræftformer.
Mekanismen involverer et tidligere ukendt proteinkompleks kaldet pattedyrsmål for rapamycin kompleks 3 (mTORC3).
Forskere ved St. Jude Children's Research Hospital i Memphis, TN, kom tilfældigt over det, da de lavede et eksperiment.
Deres undersøgelse er genstand for et papir, der nu findes i tidsskriftet Videnskabelige fremskridt.
”Dette nye kompleks,” forklarer seniorforfatter Gerard C. Grosveld, der er formand for genetikafdelingen på hospitalet, “har ikke været på nogens radarskærm, selvom mTOR-komplekser er blevet undersøgt i de sidste 25 år.”
Han og hans team beskriver fundene som et ”paradigmeskift” i vores forståelse af en vigtig cellevækstmekanisme og erklærer, at det giver et ”nyt mål for udvikling af kræftmedicin”.
Cellevækstregulator
Enzympattedyr (eller mekanistisk) mål for rapamycin (mTOR) spiller en nøglerolle i styringen af vigtige celleprocesser; den regulerer vækst og holder den i ligevægt.
Unormal aktivering af mTOR vises som en faktor i et "stigende antal" sygdomme; såvel som kræft inkluderer disse neurodegeneration, type 2-diabetes og fedme.
I kræft fremmer unormal mTOR-aktivering tumorvækst. Rapamycin såvel som stoffer, der fungerer som det - kendt som rapalogs - er designet til at stoppe dette ved at blokere mTOR.
De fleste rapalogs har imidlertid begrænset effekt i kræft, fordi tumorceller er resistente over for dem.
Forskere havde allerede afsløret, at mTOR udøvede sin brede indflydelse inden for to store proteinkomplekser: mTORC1 og mTORC2.
Grosveld og hans team stødte imidlertid for nylig på beviser, der tyder på, at der muligvis er et tredje mTOR-proteinkompleks, og at et transkriptionsfaktorprotein kaldet ETV7 samlede det.
Eksperimentet, der foreslog dette, afslørede også, at overaktiv ETV7 var knyttet til overaktiv mTOR.
ETV7 samler mTORC3
Ved at søge gennem flere kilder til genomisk kræftdata afslørede efterforskerne, at ETV7 var unormalt overudtrykt i en stor del af tilfældene i flere typer kræft.
Holdet fandt ETV7-overekspression, for eksempel i akut myeloid leukæmi, akut lymfoblastisk leukæmi, "pædiatriske faste tumorer", en type pædiatrisk hjernetumor kaldet medulloblastom og levercancer.
Efter dette udførte de cellekulturstest og fandt ud af, at ETV7 fik mTOR til at blive overaktiv, og at dette fremskyndede cellevækst.
Forskerne blev imidlertid mystificeret af det faktum, at ETV7 ikke så ud til at gøre dette som en del af proteinkomplekserne mTORC1 eller mTORC2.
Til sidst, efter endnu et sæt eksperimenter, fandt de, at ETV7 orkestrerer samlingen af et særskilt mTOR-proteinkompleks, som de tildelte navnet mTORC3.
Fjernelse af rapamycinresistens
Disse eksperimenter bekræftede, at hverken mTORC1 eller mTORC2 indeholdt ETV7 og viste, at mTORC3 var fuldstændig resistent over for rapamycin.
Forskerne demonstrerede derefter, at sletning af ETV7 i tumorceller, der var resistente over for rapamycin, gjorde dem sårbare over for stoffet.
Et sidste sæt tests på mus, der var genetisk konstrueret til at udvikle tumorer i deres muskler, viste at mTORC3-produktion gjorde tumorer mere aggressive og fremskyndede deres vækst.
Forskerne planlægger nu at finde lægemidler, der blokerer mTORC3 ved at målrette mod ETV7. De foreslår, at kombination af et sådant lægemiddel med dem, der er målrettet mod mTORC1 og mTORC2, kan gøre mange kræftformer sårbare over for rapalogs, der ellers er resistente over for dem.
"Vi har udviklet solide data for eksistensen af mTORC3, og nu søger vi at isolere og identificere komponenterne i komplekset."
Gerard C. Grosveld
